上海, 2023年10月27日 — 恒瑞生物股份有限公司(2696.HK)宣布,针对EGFR的新型抗体药物偶联物(ADC)HLX42注射液以及针对PD-L1的新型ADC HLX43,其新药研究申请已获得国家药品监督管理局批准,用于治疗晚期/转移性固体肿瘤。这两款产品是公司基于与美联医疗科技的合作研发的首批进入临床开发的ADC候选药物。考虑到目前针对PD-L1的ADC候选药物较少,HLX43将成为中国首个PD-L1靶点ADC。此外,恒瑞生物管线中还有多款ADC/AXI候选药物处于临床前研究阶段。
EGFR靶点ADC候选药物HLX42
EGFR属于受体酪氨酸激酶家族,在维持细胞正常功能如增殖、分化和迁移等过程中起重要作用。EGFR的突变或过表达与各种固体肿瘤如非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌等的发生密切相关。研究显示,针对EGFR是抗癌治疗的有效策略。尽管单克隆抗体针对EGFR以及第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)取得了很大成功,但对于当前治疗无效或复发的患者,仍存在巨大的未满足临床需求。ADC技术在过去几年有了长足进步,为肿瘤患者提供了新的治疗选择。EGFR靶点ADC有望克服EGFR单克隆抗体和EGFR-TKIs的耐药性,为EGFR靶向治疗无效或耐药的NSCLC/CRC晚期患者带来临床效益。
HLX42是一款新型EGFR靶点ADC,由高亲和力的人源化IgG1单克隆抗体与通过可切割连接剂连接的新型细胞毒药物结合而成,药物对抗体比例约为8。细胞毒药物是一种新型DNA拓朴异构酶I抑制剂,可引起DNA双链断裂,阻断DNA复制机器,从而诱导癌细胞凋亡。当HLX42经静脉注射进入体内后,连接剂-药物将在肿瘤微环境(TME)内切割释放,产生强烈旁观杀伤效应。这一独特的TME激活和药物释放机制使HLX42在治疗固体肿瘤时具有更高的治疗指数和活性。
PD-L1靶点ADC候选药物HLX43
PD-L1是一种跨膜蛋白,被认为是免疫应答的共抑制因子,它可以与PD-1结合,减弱PD-L1阳性肿瘤细胞的增殖,抑制其细胞因子分泌并诱导凋亡。以PD-1/PD-L1单克隆抗体为代表的免疫检查点抑制剂在近年来革命性地改变了各线肿瘤治疗。然而,对于PD-L1表达阳性但对PD-1/PD-L1靶向治疗无效或产生耐药的患者仍存在挑战。PD-L1在包括非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)、三阴性乳腺癌(TNBC)等多种肿瘤类型中表达,且在正常组织中表达有限,这突出了PD-L1作为ADC靶点的潜力,可能为PD-1/L1免疫治疗无效患者带来有希望的有效治疗选择。
HLX43是一款新型PD-L1靶点ADC,由高亲和力的人源化IgG1单克隆抗体与通过可切割连接剂连接的新型细胞毒药物结合而成,药物对抗体比例约为8。细胞毒药物是一种新型DNA拓朴异构酶I抑制剂,可引起DNA双链断裂,阻断DNA复制机器,从而诱导癌细胞凋亡。当HLX43经静脉注射进入体内后,连接剂-药物将在肿瘤微环境(TME)内切割释放,产生强烈旁观杀伤效应。这一独特的TME激活和药物释放机制使HLX43在治疗固体肿瘤时具有更高的治疗指数和活性。
将靶向单克隆抗体与高效细胞毒药物有效结合,HLX42和HLX43在非临床药理学研究、药代动力学研究和安全评估中表现出良好的抗肿瘤效果和可接受的安全性。同时,HLX42在多个EGFR-TKIs或西妥昔单抗耐药的CDX和PDX模型中显示出强大的肿瘤抑制作用。HLX43在多个PD-1/L1单抗耐药的CDX和PDX模型中也显示出强大的肿瘤抑制作用。此外,这两款ADC候选药物的预临床研究结果作为海报在2023年欧洲医学肿瘤学会(ESMO)大会上发表。临床I期研究将启动,评估这些ADC项目在晚期/转移性固体肿瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学。
展望未来,恒瑞生物将进一步致力于通过关注抗体和新型连接技术等创新平台,不断完善创新管线,为全球患者提供更高质量和更可负担的治疗选择。
关于恒瑞生物
恒瑞生物(2696.HK)是一家全球生物医药公司,致力于为全球患者提供高质量、可负担和创新生物药,主要聚焦在肿瘤、自身免疫和眼科疾病领域。至今,公司在中国已推出5款产品,1款产品在海外市场获得批准,全球已获得19项适应症批准,美国和欧盟市场各有2个新药申请正在审评阶段。自2010年成立以来,恒瑞生物已打造了一整套从研发、生产到商业化的一体化生物医药平台,核心能力体现在全产品生命周期每个环节的高效创新。公司在上海设有符合国际GMP标准的世界一流研发和生产基地,包括通过中国和欧盟GMP认证的徐汇工厂以及通过中国GMP认证的松江一厂。
恒瑞生物目前已建立20多款创新单克隆抗体在研管线,并持续探索以自主研发的HANSIZHUANG(抗PD-1单抗)为骨干的免疫组合治疗。除已上市产品汉力康(利妥昔单抗仿制品)成为中国首个仿制品外,汉全优(曲妥珠单抗注射液,在欧洲的商品名为Zercepac®;在澳大利亚的商品名为Tuzucip®和Trastucip®)也成为中国和欧洲首个单克隆抗体仿制品上市产品。创新产品HANSIZHUANG已在国家药监局获批在MSI-H固体肿瘤、鳞状非小细胞肺癌(sqNSCLC)、广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)和食管鳞状细胞癌(ESCC)的一线治疗应用,使其成为全球首个用于SCLC一线治疗的抗PD-1单抗。此外,公司已开展16款产品30多项临床研究,不断扩大在主要市场和新兴市场的影响力。
参考文献
[1] Ni cholson, Robert Ian, Julia Margaret Wendy Gee 和 Maureen Elaine Harper. EGFR和癌症预后. European journal of cancer 37 (2001): 9-15.
[2] Tan, Chee Seng, D. Gilligan 和 S. Pacey. 对EGFR抑制剂耐药NSCLC患者的治疗方法. The Lancet Oncology 16.9(2015): e447-59.
[3] Ponziani S, Di Vittorio G, Pitari G, et al. Antibody-Drug Conjugates: A Successful Tool in Precision Medicine. Front Pharmacol. 2018;9:1068.